Phase Transition in Disease

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Univ.-Prof. Dr. Ralf Weiskirchen

Institut für Molekulare Pathobiochemie, experimentelle Gentherapie und Klinische Chemie

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Dr. Mirle Schemionek

Klinik für Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und Stammzelltransplantation (Med. Klinik IV)

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Mesenchymal interactions and fibrogenic signalling in cancer development:
Molecular mechanisms in solid and hematologic neoplasms

Krebserkrankungen stellen eine globale Belastung dar, deren Inzidenz stetig steigt und an der im Jahre 2030 schätzungsweise rund 11,4 Millionen Menschen sterben werden. Der Krebs selber kann, wie z.B. beim hepatozelluläres Karzinom (HCC), „solide“ sein, oder „flüssig“ wie im Fall der Leukämie.

Obwohl das phänotypische Erscheinungsbild dieser verschiedenen Arten von Malignitäten eher vielfältig ist, ist es höchstwahrscheinlich, dass es gemeinsame und spezifische Mechanismen gibt, die beiden Krankheitsentitäten gemeinsam sind. Insbesondere haben neuere Arbeiten gezeigt, dass mesenchymale Wechselwirkungen und fibrogene Signalkaskaden die Haupttreiber bei der Generierung eines tumorigenen Umfelds sind.

In dieser IZKF Initiative haben wir die wissenschaftlichen Aktivitäten in Aachen im Bereich "Onkologie" gebündelt. Die Initiative dient der Bildung neuer Netzwerkstrukturen und der Erhöhung der publikatorischen Leistung in diesem Bereich, um die internationale Sichtbarkeit auf dem Gebiet „Onkologie“ zu erhöhen.

Wir sind bestrebt, nachhaltige Fortschritte beim Verständnis der molekularen Unterschiede zwischen normalen Zellen und Krebszellen zu machen. Das Konsortium besteht aus 11 Projekten mit beteiligten Wissenschaftlern / Klinikern aus 12 verschiedenen Instituten/Kliniken.

Konzeptionell konzentrieren sich die Projekte auf die Pathogenese tumorigener Erkrankungen am Beispiel von HCC und die Bildung von Blutzelltumoren wie chronische myeloische Leukämie (CML). Die Arbeitsprogramme jedes Teilprojektes werden gemeinsam von Forschern / Klinikern aus verschiedenen Instituten/Kliniken bearbeitet, die bereits über umfangreiche Forschungskompetenzen im Bereich „Onkologie“ und intensive nationale und internationale Kooperationen verfügen.

 

Onkologie-Projekte

Hier finden Sie Projektbeschreibungen des Onkologie-Forschungsschwerpunktes.

P01: Lipocalin 2 controls efferocytosis and formation of cancerassociated fibroblasts

PI: Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Ralf Weiskirchen/Univ.-Prof. Dr. med. Steffen Koschmieder

Viele Krebserkrankungen sind durch eine erhöhte Expression von Lipocalin 2 (LCN2) charakterisiert.

Diese ist oftmals assoziiert mit aggressiven Tumormerkmalen, der Bildung von Metastasen und einer schlechten Krankheitsprognose. Des Weiteren ist in vivo gezeigt worden, dass LCN2 für die Leukämie-Induktion kritisch erforderlich ist. Mäuse, denen LCN2-defiziente Bcr-Abl transduzierte Knochenmarkzellen transplantiert wurden, entwickelten signifikant weniger häufig eine Leukämie als Tiere, denen entsprechende LCN2-exprimierende Zellen transplantiert wurden. Bei der Myelofibrose wirkt LCN2 als entzündliches Zytokin, das zur Entstehung einer dysfunktionalen Mikroumgebung, erhöhter Mikrogefäßdichte und Osteosklerose beiträgt.

In der Leber ist LCN2 mit der Pathogenese der Steatohepatitis assoziiert, indem es zu der Rekrutierung von entzündlichen neutrophilen Granuolzyten ins Lebergewebe beiträgt. Wir konnten zeigen, dass in der Leber die Hepatozyten Hauptproduzenten von LCN2 sind, wobei die Synthese durch pro-inflammatorische Zytokine (z. B. IL-1β) über NF-κB-Aktivierung angetrieben wird.

LCN2 inhibiert den Prozess der epithelialen zu mesenchymalen Transition (EMT) im hepatozellulären Karzinom (HCC), wobei insbesondere der epidermale Wachstumsfaktor und Transforming Growth Factor-β1/LCN2/Twist1-Weg wichtige regulatorische Signalwege sind. Dieses deutet darauf hin, dass LCN2 die Erzeugung von EMT-abgeleiteten Fibroblasten bei der Krebsentstehung verhindert. Im Gegensatz dazu wurde der entgegengesetzte Effekt in JAK2V617F-mutierten murinen und menschlichen hämatopoetischen Zellen beobachtet. In diesen stimuliert LCN2 die Bildung von Fibroblasten.

In diesem Teilprojekt werden

  • die transkriptionellen Veränderungen der LCN2-Expression während der Tumorentstehung in der Leber und im hämatopoetischen System analysiert,
  • die Tumor-Stroma-Wechselwirkungen von LCN2 bei der Pathogenese der jeweiligen Tumoren erforscht,
  • die immunsuppressiven Aktivitäten von LCN2 im Tumor-Mikroumgebung charakterisiert und
  • die molekularen Effekte und Signalwege untersucht, über die LCN2 seine Tumor-initiierende Zellplastizität in Blut- und Leberzellen reguliert.

 

CV der Projektbeteiligten

P02: Modulating macrophage-mediated microenvironmental remodelling to improve targeted anticancer therapy

PI: Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Twan Lammers/Univ. Prof. Dr. med. Frank Tacke

Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) umfassen heterogene Subpopulationen, die Schlüsselfunktionen in der Angiogenese und der Etablierung eines Tumor-fördernden umgebenden Stromas spielen.

In diesem Projekt zielen wir darauf ab, Makrophagen-vermittelte Stroma-Tumor-Remodellierung für eine effizientere zielgerichtete medikamentöse Behandlung von primärem Leber- und metastasierendem Brustkrebs zu verstehen und zu modulieren.

Unsere vorläufigen Experimente zeigen, dass die Blockierung der CCR2+ Makrophagen-Infiltration zu einem normalisierten Gefäßnetzwerk (sowohl bei entzündlicher Lebererkrankung als auch bei Tumoren) beiträgt und möglicherweise das Tumorstroma für eine gezielte Therapie besser zugänglich macht.

In diesem Projekt werden wir die Zusammensetzung und Funktion von TAM-Subpopulationen sowie deren Auswirkungen auf das Tumorwachstum und die Stroma-Wechselwirkungen charakterisieren. Wir werden die Infiltration von CCR2+ entzündlichen Monozyten über klinisch getestete anti-CCL2-RNA-Aptamere in Mausmodellen von primärem Leberkrebs (in einer fibrotischen Leber, DEN + CCl4) und von metastasierendem Brustkrebs (4T1 Modell) hemmen und darüber hinaus systematisch untersuchen, ob anti-CCL2-basierte Therapie die Akkumulation, Penetration und intratumorale Verteilung von Medikamenten und Medikamentenabgabesystemen begünstigt. Dazu gehören immunmodulierende Antikörper sowie Liposomen, Polymere und Mizellen als potentielle Arzneimittelträger. Die letzteren werden mit dem Chemotherapeutikum Doxorubicin beladen, das klinisch routinemäßig bei Patienten mit Leber- und Brustkrebs eingesetzt wird.

Diese Experimente bilden die Basis für neuartige Kombinationstherapien, bei denen die fibrotische Mikroumgebung in primären Lebertumoren und Brustkrebsmetastasen mit Makrophagen-modulierenden Therapien gezielt verändert wird, um eine effizientere Arzneimittelabgabe und medikamentöse Therapie zu ermöglichen.

 

CV der Projektbeteiligten

P03: Epigenetic signatures of fibro-blasts in cancer

PI: Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. Wolfgang Wagner/Prof. Dr. Ivan G. Costa

Tumorassoziierte Fibroblasten (CAF) spielen eine wesentliche Rolle für die Tumorgenese und Metastasierung. Bisher ist weitgehend unbekannt ob die epigenetischen Profile von diesen nicht-malignen Zellen verändert sind und woher diese Zellen ursprünglich stammen.

In diesem Projekt werden wir mesenchymale Stromazellen (MSC) von myeloproliferativen Neoplasien (MPN) und CAF von hepatozellulären Karzinomen (HCC) isolieren um deren klonale Zusammensetzung und Differenzierungspotential zu untersuchen. Wir werden anhand der DNA Methylierung (DNAm) untersuchen ob krankheitsassoziierte epigenetische Veränderungen auch in den nicht-malignen Zellen auftreten.

Außerdem wird der ursprüngliche Zelltyp anhand zelltypspezifischer DNAm Muster abgeschätzt. Es soll eine epigenetische Fibroblasten-Signatur und Dekonvolutionsalgorithmen etabliert werden, um die zelluläre Zusammensetzung in Tumorgeweben abzuschätzen.

Dabei verfolgen wir die Hypothese, dass der Prozentsatz von CAFs für die Stratifizierung von Tumoren genutzt werden kann. Die epigenetischen Signaturen werden an öffentlichen DNAm Datensätzen getestet und mit klinischen Parametern, Risikoklassifizierung und Langzeitüberleben in Verbindung gebracht. Schließlich werden die epigenetischen Signaturen prospektiv in Tumorgewebe mittels barkodierter Bisulfit-Amplikonsequenzierung untersucht.

Das Projekt soll somit Einblicke in die epigenetischen Charakteristika von CAFs aufweisen und eine neue Perspektive eröffnen um anhand der DNAm Muster in nicht-malignen Zellen eine Klassifizierung von Tumorerkrankungen zu erreichen.

 

P04: Impact of cell cycle proteins for the crosstalk between hepatocellular carcinoma and the tumor environment

PI: Prof. Dr. Christian Liedtke

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist durch eine abnorm erhöhte Proliferation von Hepatozyten sowie durch die Bildung eines entzündlichen Milieus im Umfeld des Tumors gekennzeichnet. Dieses sogenannte Microenvironment enthält unter anderem aktivierte Hepatische Sternzellen (HSC), Immunzellen und Endothelzellen.

Unsere eigenen Vorarbeiten belegen eine unerwartete, essentielle Rolle des Zellzyklusproteins Cyclin E1 (CcnE1) für die Initiierung von HCCs, für die Aktivierung und das Überleben von HSCs sowie für die Proliferation von verschiedenen CD45-positiven Leukozytenpopulationen wie zum Beispiel Makrophagen.

In einem translationalen Ansatz haben wir eine klinisch-relevante Strategie zur gerichteten Manipulation von CcnE1 etabliert, wodurch wir in der Lage waren, die Progression von Leberfibrose zu verhindern.

Im vorliegenden Projekt stellen wir die Hypothese auf, dass CcnE1 die Hepatokarzinogenese in vivo unter anderem durch Interaktionen des Tumor Microenvironments mit Hepatomzellen fördert. Unser Ziel ist es daher, alle CcnE1-exprimierenden Zellpopulationen im HCC-Milieu zu charakterisieren und Interaktionspartner von CcnE1 zu identifizieren. Wir werden analysieren, ob die zelltyp-spezifische Inhibition von CcnE1 in HSC oder in Leukozyten die Leberkrebsentwicklung abschwächen oder sogar verhindern kann.

Schließlich werden wir unsere etablierte anti-Cyclin E1 Therapie in einem Mausmodell der fibrose-getriebenen Leberkrebsentstehung anwenden. Diese Untersuchungen werden zeigen, ob eine systemische oder zelltyp-spezifische Inhibition von CcnE1 eine Option zur Behandlung von HCC sein könnte.
 

CV der Projektbeteiligten

P05: Interplay of (malignant) mast cells and mesenchymal stroma cells in CML

PI: Dr. rer. nat. Mirle Schemionek/Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Michael Huber

Die Chronische Myeloische Leukämie (CML) ist eine klonale Stammzellerkrankung des hämatopoetischen Systems. Sie ist genetisch durch das Auftreten der reziproken Translokation t(9;22) definiert. Diese Mutation resultiert in der Bildung des Bcr-Abl Onkoproteins, welches über eine konstitutiv aktive Tyrosinkinaseaktivität verfügt.

Die Implementierung eines zielgerichteten therapeutischen Ansatzes durch Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), welche die Abl Kinase blockieren, führt zu beeindruckend hohen Ansprechraten bei den CML Patienten. Dessen ungeachtet persistieren die CML-initiierenden Stammzellen (leukämische Stammzellen, LSCs) in einem überwiegenden Anteil der Patienten, so dass die TKI Therapie hier nicht zu einer Heilung der Erkrankung führen kann. Zunehmend werden die Ursachen dieser so genannten Stammzellpersistenz mit dem veränderten Mikromilieu der LSCs in Verbindung gebracht. Die Mechanismen, welche die Veränderung des malignen Mikromilieus induzieren und dann wiederum protektiv auf die LSCs wirken, sind jedoch weitestgehend ungeklärt.

Kürzlich wurde gezeigt, dass die LSCs eine Mastzell-assoziierte Expressionssignatur aufzeigen. Dazu passend differenzieren humane Bcr-Abl positive Stammzellen in einem Xenograftmodell vermehrt zu Mastzellen. Ebenso verändern aktivierte Mastzellen das Sekretionsprofil von mesenchymalen Stromazellen (MSC) dahingehend, dass diese MSCs lösliche Faktoren sezernieren, welche ihrerseits regulatorisch auf die LSCs wirken.

Daraus resultierend untersuchen wir in diesem Projekt das Zusammenspiel der malignen Mastzellen und MSCs vor dem Hintergrund der LSC Persistenz.

Unsere Vorarbeiten haben bereits gezeigt, dass eine bisher noch nicht definierte Zellpopulation die stammzellgetriebene Erkrankung unterstützt.

In unserem ersten Ziel planen wir das Ausmaß der LSC Unterstützung durch gesunde vs maligne MSCs zu analysieren. Hierfür verwenden wir Transplantationsexperimente maligner vs normaler MSCs zusammen mit LSCs in unserem etablierten transgenen SCLtTA/Bcr-Abl CML Mausmodell. Da unsere präliminären Daten eine Vermehrung der Mastzellen in den CML Mäusen aufzeigen, möchten wir hier die Biologie dieser malignen Mastzellen in unserem zweiten Ziel ergründen.

Zuletzt soll die Transplantation von Mastzelldefizienten Cpa3Cre/+ Bcr-Abl positiven Stammzellen vs Wildtyp, einen in vivo Hinweis auf die Begünstigung der LSC Persistenz durch Mastzellen liefern. Der Nachweis einer malignen Mastzell ‑ MSC ‑ LSC Achse wird in der Folge die Evaluation und Implementierung neuer pharmakologischer Ansätze zur LSC Eradikation ermöglichen.

 

CV der Projektbeteiligten

P06: Role of IL6/gp130 signaling in hepatic stellate cells and its impact on HCC development in mice

PI: Dr. Tobias Otto / Univ.-Prof. Dr. Christian Trautwein

Hepatocellular carcinoma (HCC) frequently develops in a liver with chronic injury and persistent inflammation. Components of the stroma such as hepatic stellate cells (HSCs) are involved in the response to chronic liver injury and can affect HCC development by altering the tumor microenvironment. Although IL-6/gp130 signaling has been well-studied in hepatocytes, its role in HSCs and the relevance for HCC development has not been addressed. In the present proposal we want to validate our working hypothesis that IL-6/gp130 signaling in HSCs contributes to HCC development. Therefore, we aim to investigate the role of IL-6/gp130 in HSCs for the function of HSCs in vitro, as well as for the microenvironment and its impact on HCC development in vivo. We will use both loss-of-function (HSC-specific deletion of gp130) and gain-of-function (activating ligands of gp130 and HSC-specific expression of a constitutively active gp130 mutant) approaches. By employing two mouse models of chronic liver injury-induced HCC formation (CCl4/DEN and Mdr2-/-), we will be able to define the relevance of IL-6/gp130 signaling in HSC and its impact on tumor microenvironment and HCC development during chronic liver injury.

 

CV der Projektbeteiligten

P07: PDGF signalling in myelofibrosis and myeloproliferative neoplasms

PI: PD Dr. Peter Boor / Univ.-Prof. Dr. Tim H. Brümmendorf

Platelet-Derived Growth Factor (PDGF)-Liganden und ihre Rezeptoren (PDGFR) fördern die Proliferation verschiedener Arten von malignen Zellen. Bereits als Protoonkogene beschrieben, können verschiedene genetische Veränderungen von PDGF oder PDGFR, z.B. Fusionen, Mutationen, Translokationen oder Amplifikationen, zur Entwicklung maligner Erkrankungen führen. Zusätzlich sind parakrine PDGF-Signale an der Tumor-assoziierten Angiogenese und Fibrose beteiligt.

In unserem Projekt wollen wir die Rolle von PDGF in der Myelofibrose und myeloproliferativen Neoplasien analysieren. Wir planen die Charakterisierung der Expression und des Signallings von PDGF in Knochenmarkszellen zu beschreiben und die Rolle von PDGF in Stromazellen, den potentiell bedeutsamsten pro-fibrotischen Zellen im Knochenmark zu analysieren. Des Weiteren wollen wir die Rolle von PDGF in hämatopoetischen Vorläuferzellen, die zur Entstehung myeloproliferativer Neoplasien beitragen können, klären und testen ob eine nicht-invasive Bildgebung von PDGFR im Knochenmark als potenzieller diagnostischer Ansatz möglich ist.

Insgesamt erhoffen wir uns durch diese Daten neue Erkenntnisse über die Rolle von PDGF bei der Entstehung und Progression von Myelofibrose und myeloproliferativen Neoplasien erlangen zu können. Unsere Tiermodelle könnten zukünftig für die Untersuchung von neuartigen Behandlungen für diese Krankheiten dienen und eine molekulare PDGFR-Bildgebung einen neuartigen Ansatz zur nicht-invasiven Darstellung und Auswertung der Myelofibrose bieten.
 

CV der Projektbeteiligten

P08: The contribution of autophagy in HSCs for the progression of HCC

PI: Dr. J. Vervoorts / Dr. M. Vucur

Die Interaktionen zwischen einem Tumor und seinem umliegenden Mikromilieu spielt eine entscheidende Rolle in der Karzinogenese und Metastasierung. Hierzu leisten vor allem krebsassoziierte Fibroblasten (cancer-associated fibroblasts, CAFs) ihren Beitrag in Bezug auf Proliferation, Invasionsfähigkeit, Metastasierung und Tumorneoangiogenese.

Herauszuheben ist hierbei die CAF-induzierte Autophagie, die dabei hilft metabolischen Stress abzumildern und die tumorfeindlichen Eigenschaften des Mikromilieus zu modifizieren, umso das Überlegen der Krebszellen zu gewährleisten. Hepatische Sternzellen (hepatic stellate cells, HSCs), die leberspezifischen Fibroblasten, differenzieren sich im Laufe der Hepatokarzinogenese zu ebensolchen CAFs und tragen somit entscheidend dazu bei, die Hepatokarzinogenese zu unterstützen. Dies wird in erster Linie durch eine wechselseitige Interaktion mit Hepatozyten und Immunzellen bewerkstelligt, wobei derzeit unklar ist, inwieweit die Autophagie in aktivierten HSCs bei der Hepatokarzinogenese involviert ist.

Wir konnten CDK16 als einen neuen essentiellen Regulator der Autophagie identifizieren, aber die zugrunde liegenden funktionellen Mechanismen und ebenso die Bedeutung in vivo sind weitgehend unbekannt.
 

Um die funktionellen Mechanismen der Autophagie in CAFs und der Hepatokarzinogenese zu untersuchen, sollen zunächst potentielle Substrate von CDK16 in aktivierten HSCs in vitro analysiert werden und anschließend in vivo verifiziert werden.

Darüber hinaus soll der Einfluss eingeschränkter Autophagie in aktivierten HSCs Gegenstand unserer Forschung sein, insbesondere der Einfluss von CDK16 in aktivierten HSCs während der Hepatokarzinogenese im wohl etablierten DEN/CCl4-Tumor Modell.

CV der Projektbeteiligten

P09: Targeting stromal interactions in colon cancer and liver metastasis

PI: Dr. rer. nat. Wiltrud Lederle / PD Dr. rer. nat. Dr. med. Erawan Borkham-Kamphorst

Das fortgeschrittene Kolorektalkarzinom (CRC) geht mit einer schlechten klinischen Prognose einher, vor allem aufgrund von Fernmetastasen, welche hauptsächlich in der Leber auftreten. Kolorektalkarzinome zeigen eine starke inflammatorische Komponente und sind häufig von einer desmoplastischen Gewebereaktion begleitet. Prä-klinische und klinische Daten lassen darauf schließen, dass Fibroblasten die Progression von Kolonkarzinomen fördern. Die Rolle der Makrophagen wird allerdings kontrovers diskutiert, und das Zusammenspiel von Makrophagen und Fibroblasten ist bisher nur sehr unzureichend verstanden. Daher werden in diesem Projekt die Interaktionen zwischen Fibroblasten und Makrophagen während der Tumorprogression in orthotopen metastasierenden Kolonkarzinommodellen der Maus erforscht (Phänotypen, Aktivierungs-/Polarisierungszustände, Signalwege von Zytokinen/ Chemokinen) und therapeutische Ansätze zur Inhibition der Signalwege verfolgt.

Mit rekombinantem löslichem PDGFRβ sollen Fibroblasten therapeutisch adressiert werden. Makrophagen werden mithilfe von Clodronat-Liposomen depletiert bzw. durch Verwendung von anti-CSF1R-Antikörpern blockiert. Des Weiteren soll COX-2, welches von beiden Zelltypen exprimiert werden kann, mit niedrig dosiertem Aspirin inhibiert werden, und es werden die Auswirkungen von Kombinationstherapien der oben genannten Substanzen auf das Wachstum und die Metastasierung der Kolonkarzinome untersucht. Um die klinische Relevanz der prä-klinischen Daten zu überprüfen, sollen auch humane Kolontumoren (Adenome/ Karzinome in unterschiedlichen Progressionsstadien) hinsichtlich der Präsenz und Aktivierung von Fibroblasten und Makrophagen sowie Zytokin-/ Chemokin-induzierter Signalwege charakterisiert werden.

Die Untersuchungen erlauben einen genaueren Einblick in die Interaktionen zwischen Fibroblasten und Makrophagen während der Progression von Kolonkarzinomen und können neue Möglichkeiten im Hinblick auf verbesserte Therapien des metastasierenden Kolonkarzinoms eröffnen.

CV der Projektbeteiligten

P10: The role of Nrf-2 pathways in myeloid derived suppressor cells, relevance for immunosuppression in the tumormicroenvironment?

PI: Dr. Kim Ohl / Prof. Dr. Klaus Tenbrock

Oxidativer Stress spielt eine große Rolle in Tumoren. Neben den Tumorzellen sind auch die vorhandenen Zellen des Immunsystems oxidativem Stress ausgesetzt. Zu ihnen gehören immunsuppressive myeloide Suppressorzellen (MDSCs), die im Turmorgewebe akkumulieren und hier die T-zelluläre Anti-Tumor Antwort unterdrücken. Aus diesem Grund gelten MDSCs als potentielles Ziel in der Krebsbehandlung. Oxidativer Stress, bzw. große Menge von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) aktivieren Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like (Nrf2), den transkriptionellen Regulator der anti-oxidativen Stressantwort. In Mäusen mit einer konstitutiven Aktivierung von Nrf2 in Immunzellen (VAVcreKeapfl/fl), beobachten wir eine dramatische Expansion von CD11b+Gr-1+ Zellen in der Milz, die typische Charakteristika von MDSCs aufweisen. U.a. unterdrücken sie T-Zell Proliferation in vitro und führen zu einer Abschwächung einer T-Zell vermittelten Kolitis und eines LPS-induzierten akuten Lungenversagens in vivo. Transkriptom-Analysen zeigen dabei eine Nrf2-abhängige Aktivierung von Zellzyklus und Pentose-Phosphat Pathway Genen. Weiterhin induzieren He-La Zellen eine massive Expansion von MDSCs nach Kokultur mit humanen peripheren monozytischen Zellen. Diese induzierten MDSCs zeigen ebenfalls eine Hochregulation Nrf2-abhängiger Gene.

Die VAVcreKeapfl/fl Maus und das He-La in vitro System werden in dem geförderten Projekt von uns verwendet, um die Rolle von MDSCs in der Tumor- Immunologie zu untersuchen und die folgenden Fragen zu adressieren: (1) Findet sich eine Aktivierung Nrf2 abhängiger Signalwegen in tumor-assoziierten MDSCs bei Menschen? (2) Wie beeinflusst Nrf2- Aktivierung die intestinale Tumorgenese? (3) Welche Gene oder Signalwege sind während Kolitis oder Tumorentstehung in MDSCs reguliert? (4) Beeinflussen Nrf2-abhängige Signalwege Hepatozellulären Krebs?

Unser Vorhaben wird klären, wie Signalwege die durch oxidativen Stress in MDSCs induziert werden,  die Tumor-Umgebung beeinflussen und ob diese als therapeutisches Ziel genutzt werden können.

 

CV der Projektbeteiligten

P11: Dissecting the cross talk between megakaryocytes and Gli1+ stromal cells in bone marrow fibrosis and leukemic transformation in myeloproliferative neoplasms

PI: PD Dr. med. Rafael Kramann / Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Martin Zenke

Knochenmarksfibrose ist der kontinuierliche Ersatz von blutbildenden Zellen im Knochenmark durch Narbengewebe. Dies führt letztendlich zum Versagen der Hämatopoese. Primäre Myelofibrose ist eine maligne Erkrankung des Knochenmarks und ein Beispiel eines solchen Prozesses.

Die genauen Mechanismen der Knochenmarksfibrose sind bisher unklar, insbesondere da der Zelltyp, der die Fibrose verursacht, für viele Jahre unentdeckt blieb.

Wir haben kürzlich gezeigt, dass der hedgehog Transkriptionsfaktor Gli1 spezifisch eine Stromazellpopulation des Knochenmarks markiert. Diese Gli1+ Zellen sind perivaskulär um Sinusoide des Knochenmarks und am Knochen in der endostealen Nische lokalisiert.

In genetischen lineage tracing Experimenten konnten wir erstmals zeigen, dass Gli1+ Zellen während der Myelofibrose zu Fibrose bildenden Myofibroblasten werden. Da genetische Ablation der Gli1+ Zellen die Myelofibrose vollständig inhibiert, stellen diese Zellen ein neues wichtiges therapeutisches target da.

Im vorliegenden Projekt wollen wir diese Ergebnisse nutzen, um grundlegende Signalwege der Myelofibrose aufzuklären und neue Therapien zu entwickeln. Insbesondere werden wir die Interaktion von Gli1+ Zellen und Megakaryozyten untersuchen.

Hierzu dienen verschiedene transgene Mausmodelle, Patientenproben und Krankheitsmodellierung mit induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS Zellen).

 

CV der Projektbeteiligten