Phase Transition in Disease

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Univ.-Prof. Dr. Ralf Weiskirchen

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Univ.-Prof. Dr. Ralf Weiskirchen

Institut für Molekulare Pathobiochemie, Experimentale Gentherapie und Klinische Chemie (IFMPEGKC)

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Metabolic injury as driver of organ-dependent phase transition

Die Medizinische Fakultät der RWTH hat ihre Forschungsaktivitäten in vier Forschungsfeldern gebündelt: "Organ Crosstalk", "Translational Neuroscience", "Medical Technology & Digital Life Sciences" und "Phase Transition in Disease". Dem Begriff "Phase Transition in Disease" liegt die Auffassung zugrunde, dass sich der Verlauf einer Krankheit in einzelne Stadien und klinisch kritische Veränderungen unterteilen lässt, die sich im Laufe der Zeit sukzessive verschlimmern. Damit untersucht dieser Forschungsbereich die Krankheitsverläufe und die Entstehung neuer stabiler Zustände in einem komplexen Verlauf der Krankheitspathogenese.

Dieser Forschungsbereich soll auf Wunsch der Medizinischen Fakultät gestärkt werden. Um den Auftrag der Medizinischen Fakultät zu erfüllen, bearbeiten wir hier ein gemeinsames Forschungsprojekt mit dem Titel "Metabolic injury as driver of organ-dependent phase transition". In dieser interdisziplinären Initiative haben 22 Wissenschaftler/Kliniker aus 10 verschiedenen Instituten/Kliniken ihre komplementären Fachkenntnisse kombiniert, um grundlegende Prozesse zu untersuchen, die mit der Pathogenese des metabolischen Syndroms in Verbindung stehen, wobei der Schwerpunkt auf Lebersteatose und kardiovaskulären Erkrankungen liegt. Das Konsortium identifiziert die Stoffwechselwege und Mediatoren, die den Phasenübergang in den verschiedenen Krankheitsstadien vorantreiben.

Es wird geklärt, ob die zugrunde liegenden Wege organspezifisch sind und ob das Fortschreiten der Krankheit simultan oder aufeinanderfolgend in Herz und Leber voranschreitet. Darüber hinaus wird das Konsortium entschlüsseln, wie Lipide die zellulären Funktionen während des Fortschreitens von Stoffwechselkrankheiten verändern.

Es wird versucht Algorithmen und mechanistische Computermodelle für die Vorhersage der einzelnen Phasen, die während der Stoffwechselschädigung auftreten, zu entwickeln. Langfristig hoffen wir, dass die gewonnenen Erkenntnisse dazu beitragen werden, neue Strategien und Diagnosemethoden zu etablieren, um das Risiko eines Fortschreitens zu kritischen Krankheitsphasen oder eines tödlichen Ausgangs vorherzusagen, und neue innovative Behandlungskonzepte für die Therapie von Stoffwechselstörungen einzuführen.

 

Schwerpunkt Phase Transition in Disease - Projekte

Hier finden Sie Projektbeschreibungen des Phase Transition in Disease-Forschungsschwerpunktes.

 

P01 Lipidomics and metabolomic analyses by high-resolution mass-spectrometry and MALDI imaging to identify, quantify and localize novel regulators of pathological processes underlying liver diseases

PI: Dr. rer. medic. Juliane Hermann, Institute for Molecular Cardiovascular Research,  RWTH Aachen

Co-PI: Prof. Dr. Vera Jankowski, Institute for Molecular Cardiovascular Research,  RWTH Aachen

Zusammenfassung:

Die Antragsteller des Kernprojekts P1 haben in ihren früheren Arbeiten gezeigt, dass die Massenspektrometrie eine hochmoderne Technik ist, die in Kombination mit chromatographischer Trennung und funktionellen Assays die Identifizierung neuer Regulatoren pathologischer Prozesse ermöglicht. Mit diesem Ansatz hat das Kernprojekt P1 unbekannte Metaboliten identifiziert, die pathophysiologische Prozesse regulieren und im Zusammenhang mit Stoffwechselkrankheiten von Bedeutung sind. Darüber hinaus haben die Antragsteller des Kernprojekts P1 eine lipidomische Plattform zur Quantifizierung der Plasmaspiegel von Lipiden etabliert und validiert.

Vor diesem Hintergrund wird das Kernprojekt P1 massenspektrometrische Techniken bereitstellen, um die IZKF-Konsortialpartner bei der Analyse der spezifischen Forschungsfragen ihrer jeweiligen Teilprojekte zu unterstützen. Dies beinhaltet die Identifizierung von bisher unbekannten Metaboliten und Lipiden ausgewählter pathologischer Prozesse bei Stoffwechselstörungen von Lebererkrankungen, ausgehend von z.B. Plasma von NASH-Patienten (Ziel 1), und die Identifizierung von Lipidmodifikationen im Zusammenhang mit assoziierten Stoffwechselwegen von Lebererkrankungen (Ziel 2). Darüber hinaus wird das Kernprojekt P1 die MALDI-Imaging-Technik als neuartiges Instrument zur Analyse der räumlichen Verteilung und Lokalisierung von Metaboliten und Lipiden in Biopsien bereitstellen (Ziel 3).

Insgesamt wird das Projekt P1 durch die Kombination von Chromatographie, Massenspektrometrie und MALDI-Imaging den Partnern innerhalb dieses Konsortiums eine zentrale proteomische Einrichtung zur Verfügung stellen, um tiefere Einblicke in die Pathologie von Stoffwechselstörungen bei Lebererkrankungen zu gewinnen.

 

P02 Health monitoring of phase transition in metabolic injury

PI: Dr. rer. nat. Julia Sellin, Institute for Digitalization and General Medicine,  RWTH Aachen

Co-PI: Univ.-Prof. Dr. med. Martin Mücke, Institute for Digitalization and General Medicine,  RWTH Aachen

Zusammenfassung:

Im Projekt "Health Monitoring of Phase Transition in Metabolic Injury" werden tragbare und mobile Sensoren zur kontinuierlichen Beobachtung von Patienten mit metabolischer Lebererkrankung oder dem Risiko einer solchen Erkrankung in einem realen Umfeld außerhalb der Klinik eingesetzt. Das Gesundheitsmonitoring ermöglicht die kontinuierliche Fernmessung von Vitalparametern und die Sammlung von Patientenberichten über Erfahrungen/Ergebnisse mittels tragbarer und mobiler Sensoren in Kombination mit einer Smartphone-Anwendung. Wir planen den Einsatz einer Health-Monitoring-Plattform, die Lösungen für die Datenerfassung (Fernsensoren), die Datenweiterleitung, die Datenspeicherung, die Datenlogistik und die Datensicherheit bzw. das Einwilligungsmanagement umfasst. Sie erfüllt die Bedingungen der EU-Datenschutz-Grundverordnung (GDPR) und umfasst eine Lösung für das Einwilligungsmanagement, wobei wir im Rahmen der Bemühungen um eine langfristige Gesundheitsüberwachungsdatenbank (FAIR-Daten: auffindbar, zugänglich, interoperabel, wiederverwendbar) eine breite Zustimmung anstreben. Die Daten werden ausschließlich auf einem lokalen Server am Universitätsklinikum Aachen (UKA) gespeichert. Mit dieser Plattform werden wir Probanden in verschiedenen Stadien der Stoffwechselerkrankung und Kontrollgruppen beobachten, um Einblicke in das Fortschreiten der Krankheit und in krankheits- und stadienspezifische Muster zu gewinnen (einschließlich zirkadianer Veränderungen oder anderer zeitabhängiger Trends, die in einem klassischen Rahmen einer einmaligen Messung während des Besuchs beim Hausarzt nicht beobachtet werden können). Es werden überwachte und nicht überwachte maschinelle Lernstrategien eingesetzt, um Klassifikatoren für Stadien und Modalitäten zu entwickeln (z. B. NAFLD mit oder ohne T2DM) und um Muster in den Sensordaten zu finden, die für die Risikostratifizierung und die Vorhersage des Krankheitsverlaufs relevant sind. Ein langfristiges Ziel ist die Beobachtung von Phasenübergängen in Echtzeit, wofür dieses Projekt die Grundlagen schafft.

P03 Alpha-1 antitrypsin deficiency-associated liver disease (AATLD): proteotoxicity meets metabolic injury

PI: Dr. med. Malin Fromme, Medical Clinic III, Gastroenterology, Metabolic diseases and Intensive Care, RWTH Aachen

Co-PI: Univ.-Prof. Dr. med. Pavel Strnad, Medical Clinic III, Gastroenterology, Metabolic diseases and Intensive Care, RWTH Aachen

Zusammenfassung:

Die Pi*Z-Mutation in Alpha1-Antitrypsin (AAT) führt zu einer Akkumulation des fehlgefalteten Proteins in Hepatozyten und Entzündungszellen. Pi*ZZ-Individuen (d.h. homozygot für Pi*Z) haben eine hohe Prädisposition für die Entwicklung einer Leberfibrose/-zirrhose. Zu beitragenden Risikofaktoren zählen Fettleibigkeit, metabolisches Syndrom und/oder Diabetes. Das Zusammenspiel zwischen der Pi*Z-Mutation und dem metabolischen Syndrom ist bei Individuen mit heterozygoter Pi*Z-Mutation (Pi*MZ-Genotyp) noch deutlicher. Ziel des vorliegenden Projekts ist es, die Interaktion zwischen proteotoxischem und metabolischem Stress und ihre Rolle bei der Krankheitsprogression zu klären. Zu diesem Zweck werden wir eine weltweit einzigartige, internationale, multizentrische Kohorte von Pi*MZ/Pi*ZZ-Teilnehmern mit systematischer Leberphänotypisierung und prospektiver Sammlung von Serum- und Leberproben nutzen. Die gesammelten Proben werden einer multi-omischen Analyse unterzogen (Ziel 1), die Individuen mit/ohne Fettleibigkeit sowie mit/ohne signifikante Lebererkrankung vergleicht. Lipidom-, Metabolom- und Proteomanalysen werden durchgeführt, um die Auswirkungen von proteotoxischem Stress auf die hepatozelluläre Lipidverarbeitung sowie die Proteinproduktion und -sekretion zu untersuchen. Die Untersuchung der Blutproben wird durch die Auswertung von peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) ergänzt und die beobachteten molekularen Veränderungen sollen in einer unabhängigen Kohorte validiert werden. Pi*ZZ-Patienten, bei denen die hepatische AAT-Produktion durch die AAT-siRNA Fazirsiran unterdrückt wurde, werden zur Untersuchung der Erholung von proteotoxischen Schädigungen eingesetzt. Die bioinformatische Analyse wird die experimentellen Studien an vier verschiedenen Zellsystemen (Ziel 2) leiten, d.h. (i) von Patienten stammende induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) und (ii) PBMCs, (iii) primäre Hepatozyten, die aus transgenen Mäusen mit übermäßiger Pi*Z-Expression isoliert wurden, und (iv) HeLa-Zellen, die stabil mit Doxycyclin-induzierbarem Pi*Z- oder Wildtyp-AAT-Konstrukt transfiziert wurden. Die Zellsysteme werden sowohl unter Basalbedingungen als auch nach Exposition gegenüber ausgewählten Stressbedingungen untersucht. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf der AAT-Akkumulation/dem AAT-Abbau, den mit dem endoplasmatischen Retikulum verbundenen Stress-Signalwegen, dem Zelltod und dem Proteinabbau. Wir werden einen iterativen Ansatz verfolgen, d.h., die Ergebnisse aus den humanen Untersuchungen werden experimentelle Studien anregen, während die mechanistischen Erkenntnisse eine gezielte Bewertung der humanen Proben auslösen werden.

 

P04 Dysregulation of FXR key metabolic signalling pathways shapes the outcome of acute liver injury

PI: Dr. med. Lena Susanna Candels, Department of Gastroenterology, RWTH Aachen

Co-PI: Univ.-Prof. Dr. med. Christian Trautwein, Department of Gastroenterology, RWTH Aachen

Zusammenfassung

Die Progression des akuten Leberschadens und damit die Verschlechterung der physiologischen Leberfunktion sind durch eine Veränderung der Gallensäurepool Größe und der Komposition der Gallensäuren gekennzeichnet. Der intestinale Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) ist die Signalzentrale, welche den mikrobiellen Gallensäurestoffwechsel im Darmlumen und die hepatische Gallensäurensynthese reguliert, um das Gleichgewicht in der Darm-Leberachse aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus koordinieren FXR-abhängige Signalwege wichtige Stoffwechselvorgänge wie den Glukose- und Lipidkatabolismus. Die bakterielle Dekonjugation von Gallensäuren im Darm setzt eine wichtige Rückkopplungsschleife zwischen Darm und Leber in Gang, die die hepatische Gallensäurensynthese über intestinale FXR-abhängige Signalwege negativ reguliert. Unsere Arbeitshypothese besagt daher, dass eine Störung des FXR-abhängigen Äquilibriums des Gallensäurenhaushalts, wie z.B. durch eine mikrobielle Dysbiose verursacht, einen entscheidenden Punkt des Phasenübergangs im Akuten Leberschaden darstellt und einen wesentlichen Einfluss auf das Überleben der Patienten hat.

In unserem Teilprojekt untersuchen wir daher sowohl enterozytenspezifische FXR-Knockout-Mäuse (FXRΔIEC) als auch hepatozytenspezifische FXR-Knockout-Mäuse (FXRΔhepa). Durch die Analyse der gewebespezifischen FXR-Signalwege soll ein mechanistisches Interaktionsmodell von Gallensäuren, Darmmikrobiota und Signalwegen der Darm-Leber-Achse erstellt werden. Diese Modelle werden verwendet, um die Rolle des Gallensäurenstoffwechsels und der FXR-Signalwege während verschiedener Stadien der ALI zu untersuchen.

Durch ein besseres Verständnis der phasenabhängigen Pathomechanismen im akuten Leberschaden, erhoffen wir uns zukünftig zur Entwicklung neuer therapeutischer Zielstrukturen beitragen zu können.

P05 Lipocalin 2 and Perilipin 5 in the control of lipid droplet protein dynamics and microbial dysbiosis during transition from normal to progressed chronic fatty liver disease

PI: Dr. rer. nat. Anastasia Asimakopoulos, Institute of Molecular Pathobiochemistry, Experimental Gene Therapy and Clinical Chemistry (IFMPEGKC), RWTH Aachen

CO-PI: Univ.-Prof. Dr. Ralf Weiskirchen, Institute of Molecular Pathobiochemistry, Experimental Gene Therapy and Clinical Chemistry (IFMPEGKC), RWTH Aachen

Zusammenfassung:

Lipidtröpfchen sind zelluläre Organellen, die neutrale Lipide speichern und transportieren. Sie sind auch an der Aufrechterhaltung der Lipidhomöostase durch Lipidsynthese, -metabolismus und -transport beteiligt. Proteine der PAT-Familie, die nach Perilipin, Adipohilin und TIP47 benannt sind, werden mit der Oberfläche von Lipidtröpfchen assoziiert und sind Schlüsselmoleküle für die korrekte Bildung von Lipidtröpfchen. Eine Dysregulation der PAT-Proteine führt beim Menschen zu Krankheiten wie Dyslipidämie, Fettleibigkeit, Lipodystrophie, Fettleber und Atherosklerose. Wir haben kürzlich gezeigt, dass Lipocalin 2 (LCN2) ein wichtiger Regulator der Expression und Funktion von PAT-Proteinen ist. In diesem Projekt werden unsere bisherigen Arbeiten ausgeweitet und das Netzwerk von LCN2 und PATs in der Pathogenese von fettassoziierten Lebererkrankungen untersucht. Insbesondere werden die molekularen Ereignisse untersucht, die aus einer unausgewogenen PAT- und LCN2-Expression resultieren, mit besonderem Augenmerk auf Veränderungen des Mikrobioms, der Homöostase, des Abbaus, des Umbaus und der pathogenetischen Veränderung von Lipidtröpfchen während der Pathogenese der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) und der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH).

Darüber hinaus werden die molekularen Folgeereignisse erforscht, die sich aus der fehlerhaften Packung von Lipiden und der veränderten Zusammensetzung kurzkettiger Fettsäuren ergeben, wobei der Schwerpunkt auf der Lipidsignalübertragung und der mitochondrialen Integrität liegt. Die Ergebnisse dieses interdisziplinären Projekts werden dazu beitragen, die Dynamik interzellulärer Lipidveränderungen in der Pathogenese von NAFLD/NASH besser zu verstehen und langfristig neue molekulare Zielstrukturen zu identifizieren, die in die Pathogenese der erhöhten intrazellulären Fettakkumulation während des Fortschreitens der fettassoziierten Lebererkrankung mitwirken.

P06 Kupffer cell-specific inflammasome activation during transition from non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) to non-alcoholic steatohepatitis (NASH)

PI: Dr. pharm. Leticia Colyn, Medical Clinic III, Gastroenterology, Metabolic diseases and Intensive Care, RWTH Aachen

Co-PI: Univ.-Prof. Dr. Dr. Twan Lammers, Department of Nanomedicine and Theranostics, Institute for Experimental Molecular Imaging, Center for Biohybrid Medical Systems, RWTH Aachen

Zusammenfassung:

Die Prävalenz von Adipositas, Typ-2-Diabetes und NAFLD/NASH hat in den letzten Jahrzehnten dramatisch zugenommen. In Deutschland sind ca. 25% der Bevölkerung von NAFLD betroffen. Verschiedene Stimuli können eine Entzündung der Leber auslösen und das Fortschreiten von NAFLD zu NASH begünstigen. Die Behandlung von NAFLD/NASH basiert derzeit hauptsächlich auf einer Änderung des Lebensstils.

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Aktivierung des Inflammasoms in Kupffer-Zellen (KC) eine Schlüsselrolle bei Lebererkrankungen spielt. Die Aktivierung des Inflammasoms ist eine wesentliche Komponente der angeborenen Immunantwort, die den Entzündungsprozess einleitet und zu einer Form des inflammasomabhängigen Pyroptose-Zelltods führen kann.

Das Ziel dieses Antrags ist es, die Rolle des Nlrp3-Inflammasoms bei der KC-Aktivierung und -Polarisierung bei NAFLD/NASH besser zu definieren. Das Projekt umfasst: (1) die Untersuchung der Wirkung von Nlrp3 auf die Aktivierung, Polarisierung und phagozytische Aktivität von KCs in vitro, (2) die Überprüfung der Ergebnisse anhand von NAFLD/NASH-Modellen und (3) die Entwicklung einer nanomedizinischen Formulierung, die Nlrp3 in KCs in vitro und in vivo selektiv hemmt.

Zusammenfassend zielt dieses Projekt darauf ab, die Beteiligung des Nlrp3-Inflammasoms in KCs während der Progression von NAFLD zu NASH besser zu verstehen und innovative zellspezifische therapeutische Verabreichungssysteme zu implementieren.

P07 FATP2 as regulator of adipose tissue regulatory T cells in obesity-related metabolic disorders

PI: PD Dr. rer. nat. Kim Ohl, Dept. of Pediatrics, Div. of Pediatric Pneumology, Allergology and Immunology, RWTH Aachen

Co-PI: Univ. Prof. Dr. med. Klaus Tenbrock, Dept. of Pediatrics, Div. of Pediatric Pneumology, Allergology and Immunology, RWTH Aachen

Zusammenfassung:

Übergewicht geht mit einer niedrig-gradigen Entzündungsreaktion im Fettgewebe einher. Diese chronische Entzündung ist ursächlich für das metabolische Syndrom, welches sich auch auf andere Organe wie Leber oder das kardiovaskuläre System auswirkt. Regulatorische T Zellen (Tregs) sind seit langem als Regulator der Immunhomöostase bekannt. Darüber hinaus regulieren sie allerdings auch die Gewebshomöostase im Fettgewebe und sind damit auch eine zentrale Zellpopulation in der Pathogenese von metabolischen Erkrankungen. Bislang ist wenig bekannt, wie diese so bezeichneten Fettgewebs- (AdiposeTissue/AT)-Tregs in humanen Erkrankungen reguliert und modifiziert werden. Wir haben kürzlich eine sehr hohe Expression des Fettsäuretransporters 2 (FATP2) auf Tregs in entzündlicher Umgebung festgestellt. Im Rahmen dieses Projektes analysieren wir nun, wie FATP2 die Funktion von AT Tregs in Adipositas, nichtalkoholischer Fettleber und Atherosklerose reguliert. Dazu verwenden wir ein konditionales Knock-out Mausmodell (Foxp3creSLC27a2fl/), weiterhin analysieren wir humanes Fettgewebe und untersuchen FATP2 regulierte Mechanismen in Tregs in vitro.

Die Experimente sollen zeigen ob und wie die Manipulation von FATP2 in AT Tregs als therapeutisches Target in metabolischen Erkrankungen eingesetzt werden kann.

P08 Mechanistic computational modelling of metabolic changes in healthy liver organoids and NASH liver organoids

PI: PD Dr. med. Dipl. Phys. Anjali A. Röth, Department of General, Visceral and Transplant Surgery, RWTH Aachen

Co-PI: Dr. med. Franziska Alexandra Meister, Department of General, Visceral and Transplant Surgery, RWTH Aachen

Zusammenfassung:

Die mechanistische Computermodellierung ist ein innovativer Ansatz zum Verständnis und zur Vorhersage von Phasenübergängen in komplexen Systemen. Wir wollen Organoidexperimente, klinische Daten und Phänotypisierung von NAFL/NASH-Patienten und Computermodelle kombinieren, um die metabolischen Triebkräfte des Krankheitsverlaufs zu untersuchen. Die Organoide werden aus nicht betroffenem Gewebe in Resektionsproben von kolorektalen Lebermetastasen gezüchtet. Das am weitesten von den Metastasen entfernte Gewebe wird nach HE-Färbung in gesunde und verschiedene Stadien der NAFL/NASH eingeteilt. Darüber hinaus wird Gewebe von Patienten verwendet, die sich wegen NASH einer Lebertransplantation unterzogen haben. Die Wachstumskinetik, die zelluläre Zusammensetzung und die lipidiomischen Parameter der Organoide werden mit der zeitlichen Dynamik klinischer Daten wie Entzündungsmarkern, Leberenzymen und klinischen, z. B. kardiovaskulären Komplikationen desselben Patienten in Beziehung gesetzt.

Um die Veränderungen beim Phasenübergang von der gesunden Leber zur NAFL/NASH und beim Fortschreiten der NASH zu charakterisieren, werden Organoide von Nicht-NASH-Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen und verschiedenen Stadien der NASH verglichen. Die Computermodelle dienen der Ableitung von Hypothesen, wie die beobachteten Störungen wichtiger Stoffwechselwege und die Kinetik verschiedener Leberzelltypen (Proliferation, Differenzierung, Tod usw.) zusammenhängen.

Mit Hilfe der Modelle werden die entsprechenden Prozesse in Organoiden mit Hilfe von Verfahren zur Parameterschätzung quantifiziert. Das übergeordnete Ziel besteht darin, einen mechanistischen Rahmen zu finden, der die wichtigsten metabolischen Veränderungen während des Krankheitsverlaufs erklären und vorhersagen kann. Mit Hilfe von Computersimulationen wollen wir herausfinden, welche Teilprozesse den Phasenübergang auslösen, die Stoffwechselschäden quantifizieren und den Krankheitsverlauf auf der Grundlage klinischer Daten und personalisierter Organoide vorhersagen.

P09 Prediction of individual phase transition in drug-induced metabolic liver injury

PI: PD Dr. med. Katja S. Just, Institute of Clinical Pharmacology,  RWTH Aachen

Co-PI: Univ. Prof. Dr. med. Julia C. Stingl, Institute of Clinical Pharmacology,  RWTH Aachen

Zusammenfassung:

Verschiedene Medikamente wie Analgetika oder Chemotherapeutika können durch metabolische Toxizität zu Leberschäden führen. Es fehlt jedoch eine eindeutige Methode zur Charakterisierung der Aktivität des Arzneimittelstoffwechsels und des Phasenübergangs der Lebererkrankung. Ziel dieses Projekts ist die Bewertung der wichtigsten Einflussfaktoren und die Entwicklung eines Vorhersagemodells für den individuellen Phasenübergang bei arzneimittelinduzierten metabolischen Leberschäden.

Zu diesem Zweck werden pharmakogenomische und metabolomische Profilerstellung sowie die Bewertung von Arzneimittelinteraktionen mit Methoden der Datenwissenschaft kombiniert. Die individuelle Aktivität des Arzneimittelstoffwechsels wird durch Phänotypisierung und pharmakogenomische Analysen bei Patienten, die sich einer Pfortaderembolisation mit Lebererkrankung unterziehen, bewertet. Metabolische Marker für die Aktivität des Arzneimittelstoffwechsels werden in peripheren und portalvenösen Blutproben der Patienten analysiert. Zur Charakterisierung der Stoffwechselkapazität der Leber werden Stoffwechselverhältnisse von bekannten Cytochrom P450 (CYP)-Substraten (aus der Medikation) und endogenen Substraten berechnet. Dabei konzentrieren wir uns auf die metabolische Kapazität der relevanten und polymorphen Isoenzyme des CYP-Systems, nämlich 2D6, 2C9, 2C19 und 1A2. Die metabolischen Verhältnisse im peripheren Blutplasma werden zur Beschreibung der posthepatischen und im portalvenösen Blut zur Beschreibung der prähepatischen Arzneimittelkonzentrationen verwendet. Durch den Vergleich der prä- und posthepatischen Konzentrationen wird die individuelle Metabolismus-Leberfunktion charakterisiert, und Wechselwirkungen wie die Enzyminhibition durch Metaboliten, die Substrate und Inhibitoren sind, werden quantifiziert. Dies wird mit Pharmakogenomik-Analysen korreliert, die die Aktivität der oben genannten CYPs darstellen. In einem parallelen Data-Science-Ansatz werden klinische und bildgebende Daten dieser Patienten für ein Modell gesammelt, das darauf abzielt, individuelle Phasenübergänge bei Lebererkrankungen vorherzusagen. Klinische Daten wie Alter, Geschlecht, aktuelle und frühere Medikamenteneinnahme, klinische Nachuntersuchungen und Bildgebungsdaten aus der Magnetresonanztomographie (MRT) mit medikamententransportspezifischer Kontrastverstärkung werden integriert. Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist ein derzeitiger Standard für die Charakterisierung der Stoffwechselkapazität der Leber, jedoch unzureichend für die Vorhersage von Phasenübergängen und die Auswahl einer geeigneten Arzneimitteltherapie, da sie sich ausschließlich auf die Transportaktivität konzentriert.

Die Entwicklung eines Vorhersagemodells für den Phasenübergang bei Leberschäden wird eine erfolgreiche Leberchirurgie und individuelle sichere Dosierungskonzepte in der Arzneimitteltherapie unterstützen und könnte neue Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Lebererkrankungen bieten.

P10 Inflammation-driven phase transition in alcohol-related cirrhosis

PI: PD Dr. med. Theresa Wirtz, Med. Klinik III, RWTH Aachen

Co-PI: Univ.-Prof. Dr. med. Tony Bruns, Med. Klinik III, RWTH Aachen

Zusammenfassung:

Das Auftreten von Aszites bei Patienten mit metabolischer Lebererkrankung kennzeichnet den Übergang vom kompensierten in das dekompensierte Stadium der Erkrankung, welches mit einer deutlichen Reduktion der Überlebenswahrscheinlichkeit assoziiert ist. Obwohl die akute Dekompensation (AD) der Zirrhose und das akut-auf-chronische Leberversagen (ACLF) bei Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung (ALD) das Ergebnis eines komplexen Zusammenspiels von prädisponierenden und auslösenden Faktoren darstellt, sind sterile Schädigungsmechanismen, wie sie im Rahmen einer schweren alkoholischen Hepatitis auftreten, sowie bakterielle Infektionen, entweder allein oder in Kombination, für mehr als 95 % der Fälle ursächlich. Während sich frühere Studien vor allem auf die Identifizierung von Entzündungs- und Stoffwechselprozessen in Zusammenhang mit der Sterblichkeit bei Patienten mit AD und ACLF konzentrierten, sind Unterschiede in der Pathophysiologie sowie in der Erkrankungsprogression, die in Zusammenhang mit dem auslösenden Ereignis stehen, kaum verstanden.

Im Rahmen des hier präsentierten Teilprojekts werden wir Charakteristika von Immunzellen sowie die Rolle löslicher Mediatoren als auch entscheidende metabolische Konsequenzen bei Patienten mit steriler sowie infektionsbedingter akuter Dekompensation einer alkoholischen Zirrhose untersuchen. In einer umfassenden explorativen Analyse werden wir Reporter-Assays, Durchfluss- und Massenzytometrie sowie single cell-RNAseq-Analysen einsetzen, um die zugrunde liegenden, Auslöser-spezifischen Signalwege von Patienten zu charakterisieren, die einen entzündungsgetriebenen Phasenübergang bei Zirrhose durchlaufen. Eine solche Charakterisierung kann inflammatorische Schlüsselmechanismen und letztlich neue therapeutische Ziele identifizieren, um langfristig die Prognose von Patienten mit akuter Dekompensation einer alkoholischen Zirrhose vor der Manifestation eines akut-auf-chronischen Leberversagens zu verbessern.

P11 The role of immune cells during transition from NAFLD to NASH to cardiovascular disease

PI: Dr. med. Florian Kahles, Department of Cardiology, Angiology and Intensive Care Medicine,  RWTH Aachen

Zusammenfassung:

Trotz wissenschaftlicher und klinischer Fortschritte sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) nach wie vor die Haupttodesursache weltweit. Vor allem Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) und Steatohepatitis (NASH) weisen im Vergleich zu Patienten ohne NAFLD/NASH ein massiv erhöhtes kardiovaskuläres Risiko auf. Bis heute sind die zugrundeliegenden Mechanismen, wie eine Fettlebererkrankung das kardiovaskuläre Risiko direkt erhöht, nicht verstanden. Daten aus den letzten zwei Jahrzehnten haben gezeigt, dass Leukozyten eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkt und Herzinsuffizienz spielen. Elegante experimentelle Studien haben entzündliche Organüberschneidungsnetzwerke zwischen dem Herzen, dem Knochenmark und dem sympathischen Nervensystem (SNS) identifiziert. Kurz nach einem Herzinfarkt wird die Blutbildung im Knochenmark durch das SNS aktiviert, was zu einem Anstieg der Leukozytenzahl im Blut führt. Die zirkulierenden Leukozyten werden innerhalb von 1-3 Tagen in das ischämische Herz rekrutiert. Das Remodeling des Myokards wird durch einen Phasenübergang von einer kurzen Entzündungsphase (I) gefolgt von einer längeren zweiten Heilungsphase (II) begünstigt. Die Entzündungs- und die Reparationsphase müssen im Gleichgewicht bleiben, um eine optimale Heilung zu gewährleisten.

Im Zusammenhang mit zugrundeliegenden oder begleitenden Erkrankungen, wie z. B. Atherosklerose, führt ein gestörtes Gleichgewicht zu einer beeinträchtigten Infarktheilung und Herzinsuffizienz. Ob die NAFLD/NASH einen direkten Einfluss auf den Herzinfarkt, die anschließende Herzentzündung und die Herzinsuffizienz hat, ist nicht untersucht worden. Obwohl es sich bei der NAFLD in erster Linie um eine Erkrankung mit gestörtem Stoffwechsel handelt, sind an ihr mehrere immunzellvermittelte Entzündungsprozesse beteiligt, vor allem wenn sie das Stadium der NASH erreicht, in dem die Entzündung zu einem wesentlichen Faktor für das Fortschreiten der Krankheit wird. In diesem Projekt werden wir untersuchen, ob und wie NAFLD/NASH das entzündliche Remodeling des Herzens und die Herzinsuffizienz nach einem Herzinfarkt direkt beeinflusst. Wir stellen die Hypothese auf, dass NAFLD/NASH die systemische Immunreaktion aktiviert und dadurch den MI-induzierten kardialen Immunzell-Einstrom und die ischämische Herzinsuffizienz verschlimmert. Dies könnte ein möglicher Mechanismus sein, wie NAFLD/NASH zu einem erhöhten kardialen Risiko beiträgt. GLP-1-Rezeptor-Agonisten, die sich sowohl bei NAFLD/NASH als auch bei Herzinfarkt als schützend erwiesen haben, könnten ein vielversprechender therapeutischer Ansatz sein, um die durch die Fettleber verursachten erhöhten Herz-Kreislauf-Komplikationen anzugehen.

Das übergeordnete Ziel dieses Projekts besteht darin, besser zu verstehen, wie NAFLD/NASH das kardiovaskuläre Risiko direkt erhöht, und neue Angriffspunkte zu finden, um die Prognose von Hochrisikopatienten mit NAFLD/NASH und kardiovaskulären Erkrankungen zu verbessern.

P12 Impact of metabolic injury on neutrophil metabolism as driver of altered immune-vascular crosstalk and transition to chronic cardiovascular damage

PI: Heidi Noels, PhD, PD, Institute for Molecular Cardiovascular Research (IMCAR), RWTH Aachen

Zusammenfassung:

Neutrophile sind eine wichtige Leukozyten-Untergruppe im Blut und bilden die erste Verteidigungslinie bei akuten Entzündungen durch die Produktion von Entzündungsmediatoren, Degranulation, reaktiven Sauerstoffspezies und der Ausschüttung neutrophiler extrazellulärer Fallen. Darüber hinaus spielen Neutrophile eine entscheidende Rolle bei der Förderung chronischer Entzündungskrankheiten, wie z.B. Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen, und sind daher entscheidende Faktoren beim Übergang von der akuten zur chronischen Phase. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Stoffwechselerkrankungen die Signalübertragung bioaktiver Lipide dahingehend verändern, dass sie die entzündungsfördernde Wirkung der Neutrophile verstärkt, und zwar sowohl durch Veränderungen des bioaktiven Lipidprofils als auch durch Veränderungen des Transkriptoms der Neutrophilen. Detaillierte Einblicke in die Stoffwechsel-, Molekular- und Signalebene, sowie in die sich daraus ergebenden Auswirkungen auf die neutrophilen Funktionen und damit auf die kardiovaskulären Folgen fehlen jedoch derzeit noch. Darüber hinaus gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass eine Dysregulation der Neutrophilen mit einer endothelialen Dysfunktion zusammenhängt, wobei letztere zur systemischen chronischen Entzündung und zum kardiovaskulären Risiko beiträgt.

In diesem Projekt wird die Hypothese untersucht, dass eine Stoffwechselerkrankung den Übergang von einer akuten zu einer chronischen Entzündungserkrankung auslöst, indem sie sich auf den Metabolismus und die zellulären Reaktionen der Neutrophilen auswirkt, einschließlich ihrer Wechselwirkung mit dem Endothel. Untersucht werden sollen die Auswirkungen von Stoffwechselerkrankungen auf den Phänotyp, die Aktivierung und die zellulären Reaktionen von Neutrophilen, sowie die nachfolgenden Auswirkungen auf das Zusammenspiel mit dem Gefäßendothel. Mit Hilfe von Omics-Ansätzen und gezielten molekularen Strategien sollen in diesem Projekt neue Mechanismen identifiziert werden, die der Dysregulation von Entzündungen zugrunde liegen und den Übergang von der akuten zur chronischen Krankheitsphase fördern.

P13 Using real-world data to identify and validate repurposing drugs for liver/heart disease

PI: Dr. med. Carolin Victoria Schneider, Medical Clinic III, RWTH Aachen

Co-PI: Univ. Prof. Dr. rer. nat. Dipl. math., medical doctor Thomas Stiehl, Institute for Computational Biomedicine – Disease Modeling , RWTH Aachen 

Zusammenfassung:

Die globale Epidemie der Fettleibigkeit geht einher mit einem massiven Anstieg der metabolisch assoziierten Fettlebererkrankung (MAFLD) und kardiovaskulären Störungen (CVD). Das ideale Ziel für die MAFLD-Therapie wäre die Reduzierung der Leberlipidakkumulation und somit das Risiko von MAFLD, ohne Auswirkungen auf die (oder sogar eine Reduzierung der) Serumlipidwerte zu erreichen. Daher werden dringend neue breit verfügbare und gut verträgliche therapeutische Optionen für MAFLD benötigt. Ein vielversprechender therapeutischer Ansatz ist die Wirkstoffneuanwendung.

In einem systematischen, bevölkerungsbasierten Ansatz werden wir die metabolischen Auswirkungen von gängigen Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln tiefgreifend charakterisieren, wobei der Fokus insbesondere auf Veränderungen im Serumlipidstoffwechsel und dem MAFLD/CVD-Risiko liegt. Wir werden die bevölkerungsbasierte UK Biobank analysieren und dabei auf den wachsenden Schatz an Multi-Omics-Daten zurückgreifen, einschließlich der Lipidomik. Schließlich werden wir mechanistische computerbasierte Modelle entwickeln, um zu simulieren und zu quantifizieren, wie gängige Medikamente die VLDL-Sekretion und somit die Entwicklung von CVD und MAFLD beeinflussen. Die Modelle werden die wichtigsten Schritte der VLDL-Synthese, des Transports und der Sekretion berücksichtigen und sich besonders auf die beeinflussbaren Teilprozesse konzentrieren. Computerbasierte Modellierung ist ein mächtiges Werkzeug, um die Dynamik komplexer Systeme vorherzusagen, verschiedene Hypothesen systematisch zu vergleichen und mechanistische Erkenntnisse aus realen Daten zu gewinnen. Die Schätzung von Prozessparametern (wie z.B. Raten metabolischer Prozesse oder medikamenteninduzierter metabolischer Veränderungen) mithilfe von computergestützten Modellen und Daten einzelner Patienten kann einen wesentlichen Beitrag zur personalisierten Medizin leisten.

Das langfristige Ziel des vorgeschlagenen Projekts ist es, umfangreiche klinische und lipidomische Daten zu nutzen, um essenzielle pathophysiologische Wege, die MAFLD, den Plasma-Lipidstoffwechsel und das CVD-Risiko verbinden, in einem Maße zu entschlüsseln, das die Identifizierung optimaler Ziele und die Entwicklung therapeutischer Strategien ermöglicht.