Forschungsschwerpunkte
Lehrstuhl Pharmakologie und Toxikologie
Der wissenschaftliche Schwerpunkt des Lehrstuhls Pharmakologie und Toxikologie liegt in der Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Lungenfunktionen und dem Immunsystem. Dazu sind zahlreiche Methoden etabliert: In der Zellkultur die Messung von Permeabilität, Migration und Impedanz; an lebenden Lungenschnitten (Maus, Ratte, Meerschwein) die Messung von Ödembildung, Atemwegs- und Gefäßreaktivität und in vivo (Maus) Model für Asthma, ARDS und Sepsis einschließlich von Maus-Intensivstationen. Insbesondere untersuchen wir die Pathomechanismen des Akuten Lungenversagens (S. Uhlig), die Nebenwirkungen der Künstlichen Beatmung (K. Reiss, U. Uhlig), die molekulare und physiologische Basis von obstruktiven Lungenerkrankungen (C. Martin, M. Schlepütz) und die Pathophysiologie von Pulmonalarterie und Pulmonalvene (C. Martin).
Ein weiterer Schwerpunkt befasst sich mit der Rolle der Proteinkinase DYRK1A in der intrazellulären Signaltransduktion und ihrer Rolle in der Pathogenese des Down-Syndroms (W. Becker). DYRK1A spielt eine wichtige Rolle in der Regulation der Zellteilung und Zelldifferenzierung, insbesondere auch von Nervenzellen, und bei neurodegenerativen Prozessen. Ein wichtiges Ziel ist die Entwicklung eines spezifischen Inhibitors dieser Proteinkinase.
Im Bereich der Medizintechnik entwickelten wir eine Ultraschall-basierte Methode zur nicht-invasiven Lungendiagnostik.
Lehr- und Forschungsgebiet Entzündungspharmakologie
Das Lehr- und Forschungsgebiet Entzündungspharmakologie (Univ.-Prof. Dr. Andreas Ludwig) befasst sich mit grundlegenden Prozessen beim Entzündungsgeschehen, insbesondere der Produktion und Freisetzung von Entzündungsmediatoren, der Regulation der vaskulären Permeabilität und der Rekrutierung und Aktivierung von Leukozyten. Eine zentrale Frage hierbei ist, wie die Wirkungsweise von Zytokinen, Wachstumsfaktoren, chemotaktischen Mediatoren und endothelialen Adhäsionsmolekülen durch membranständige Metalloproteinasen der ADAM Familie reguliert wird. Zu diesen Proteasen gehören insbesondere ADAM10 und ADAM17, welche eine Reihe von membranständigen Signalmolekülen von der Zelloberfläche abspalten und somit in eine lösliche Form überführen. Uns interessiert ob und wie diese Proteasen zum Entzündungsprozess beitragen und inwiefern sich hieraus therapeutische Interventionsmöglichkeiten ergeben. Die Untersuchungen erfolgen primär an Modellen zur akuten durch bakterielle Toxine hervorgerufenen Lungenentzündung oder Modellen zur chronischen pulmonalen Entzündung bei Asthma bzw. bei Fibrose. Hierbei kommen konditional transgene Mäuse zu Einsatz, um die Stadien- und zellspezifische Rolle der Proteasen und Ihrer Substrate aufzuklären. Begleitend dazu werden in vitro Experimente mit lentiviral transduzierten Primärzellen durchgeführt, um die molekularen Prozesse der Permeabilitästsregulation, Mediatorproduktion und Leukozytenrekrutierung sowie der Regeneration beim Entzündungsvorgang detaillierter zu verstehen. Unsere in vivo und in vitro Studien haben ergeben dass die entzündungsfördernde Aktivität von endothelialer ADAM17 durch die Spaltung von Adhäsionsmolekülen und Permeabilitätssteigerung des Endothels vermittelt wird. Auf glatten Muskelzellen wirkt ADAM17 durch die Freisetzung von transaktivierenden Wachstumsfaktoren proentzündlich. In Leukozyten verstärkt ADAM10 den Entzündungsprozess, indem die Protease zur Rekrutierung, Adhäsion und Signaltransduktion von Leukozyten beiträgt. Damit ergibt sich zwar eine insgesamt proentzündliche Wirkung der beiden Proteasen bei akuten pulmonalen Entzündungen, ihre Funktionsweise bei chronischen Entzündungen sowie bei der Infektabwehr bleibt aber noch zu erforschen. Im Rahmen dieser Arbeiten erfolgt die Weiterentwicklung und Charakterisierung von kleinmolekularen Inhibitoren (Hydroxamatinhibitoren für ADAMs), die Herstellung von inhibitorischen Proteinen (Partialstrukturen von Adhäsionsmolekülen) und lentiviralen Konstrukten (shRNA Vektoren für ADAMs), mit dem Ziel diese zur Manipulation des Entzündungsprozesses einzusetzen.