Reversible Enzymregulation durch Mono-ADP-Ribosylierung

 

Reversible Enzymregulation durch Mono-ADP-Ribosylierung, Nature Structural & Molecular Biology 20, 502-507, 2013

Macrodomain-containing proteins are new mono-ADP-ribosylhydrolases

Florian Rosenthal, Karla L H Feijs, Emilie Frugier, Mario Bonalli, Alexandra H Forst, Ralph Imhof, Hans C Winkler, David Fischer, Amedeo Caflisch, Paul O Hassa, Bernhard Lüscher & Michael O Hottiger

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23474714

Zusammenfassung:

Die Veränderung der chemischen Struktur (sogenannte posttranslationale Modifikationen oder PTMs) von Proteinen ist ein wesentlicher Mechanismus, um Proteine sowohl in Zellen wir auch außerhalb von Zellen zu regulieren. Eine bisher wenig untersuchte und verstandene PTM ist die Mono-ADP-Ribosylierung. Bei dieser Modifikation von Proteinen wird ADP-Ribose von Nicotinamidadenindinukleotid (oder NAD) auf Proteine übertragen. Bis jetzt war nicht klar, ob diese Modifikation reversible ist. In der Arbeit von Rosenthal et al. wurden Hydrolasen identifiziert, die diese PTM von Proteinen wieder entfernen können. Des Weiteren wurde in der Arbeit gezeigt, dass die ADP-Ribosylierung einen reversiblen Mechanismus darstellt, um die Kinase GSK3b zu regulieren, ein Enzym das sowohl in der Tumorbiologie wie auch in Neurologischen Erkrankungen eine wichtige Rolle spielt. Damit eröffnen sich neue Möglichkeiten zur Steuerung von Proteinen mittels Mono-ADP-Ribosylierung aufgezeigt.

Abstract:

ADP-ribosylation is an important post-translational protein modification (PTM) that regulates diverse biological processes. ADP-ribosyltransferase diphtheria toxin-like 10 (ARTD10, also known as PARP10) mono-ADP-ribosylates acidic side chains and is one of eighteen ADP-ribosyltransferases that catalyze mono- or poly-ADP-ribosylation of target proteins. Currently, no enzyme is known that reverses ARTD10-catalyzed mono-ADP-ribosylation. Here we report that ARTD10-modified targets are substrates for the macrodomain proteins MacroD1, MacroD2 and C6orf130 from Homo sapiens as well as for the macrodomain protein Af1521 from archaebacteria. Structural modeling and mutagenesis of MacroD1 and MacroD2 revealed a common core structure with Asp102 and His106 of MacroD2 implicated in the hydrolytic reaction. Notably, MacroD2 reversed the ARTD10-catalyzed, mono-ADP-ribose–mediated inhibition of glycogen synthase kinase 3b (GSK3b) in vitro and in cells, thus underlining the physiological and regulatory importance of mono-ADP-ribosylhydrolase activity. Our results establish macrodomain-containing proteins as mono-ADP-ribosylhydrolases and define a class of enzymes that renders mono-ADP-ribosylation a reversible modification.