Ein Kernprotein auf inter-zellulärer Wanderschaft

 

Intercellular trafficking of the nuclear oncoprotein DEK.

Saha AK, Kappes F, Mundade A, Deutzmann A, Rosmarin DM, Legendre M, Chatain N, Al-Obaidi Z, Adams BS, Ploegh HL, Ferrando-May E, Mor-Vaknin N, Markovitz DM.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Apr 23;110(17):6847-52.

http://www.pnas.org/content/110/17/6847.long

Zusammenfassung:

DEK ist ein konserviertes, Chromatin-gebundenes Onkogen, welches durch seine verschiedenen intra- und extrazellulären Funktionen in engen Zusammenhang mit der Entstehung von Autoimmunkrankheiten und Krebs gebracht wurde. Bisher wurde die Funktion von DEK in der Tumorentstehung eher den intrazellulären, meist Chromatin-modifizierenden und epigenetischen Aktivitäten, wie z.B. der Aufrechterhaltung von Heterochromatin zugeordnet. Dahingegen wurde die Rolle von DEK in der Entzündung eher den Aktivitäten im extrazellulären Milieu, wie z.B. der chemotaktischen Aktivität von sekretiertem DEK auf bestimmte Zellen des Immunsystems zugeschrieben.

In der Arbeit von Saha und Kappes et. al. konnten nun erste Hinweise erbracht werden, dass diese zunächst räumlich getrennt erscheinenden Funktionen von DEK vernetzt sein können.

Es konnte gezeigt werden, dass extrazelluläres DEK, entweder rekombinant oder durch Sekretion von Makrophagen gewonnen, von Zellen wieder aufgenommen werden kann, in den Zellkern migriert und dort seine typischen intra-zellulären Funktionen wieder ausüben kann. Diese Befunde zeigen einen unerwarteten Parakrin-ähnlichen Zyklus auf, welcher einen neuen Mechanismus der epigentischen Regulation und eine bisher unerkannte Verbindung zwischen Entzündung und Tumorentstehung darstellen könnte.

Summary:

DEK is a conserved non-histone protein and the only representative of its own protein class. Multiple intra- and extracellular functions have been identified that intimately tie this abundant constituent of metazoan chromatin to auto-immune disorders and tumorigenesis. Whereas the roles of DEK in tumor biology are most likely due to its intracellular chromatin-modulating functions (e.g. control of heterochromatin integrity), functions in the pathogenesis of auto-immune disorders are more attributable to the extracellular activities of DEK (e.g. secretion of DEK from macrophages and role as a chemotactic factor in the extracellular milieu).

In the work of Saha and Kappes et. al., the authors show that recombinant exogenously added DEK can penetrate cells, translocate to the nucleus, and there carry out its bona fide endogenous nuclear functions. These findings unify the extracellular and intracellular activities of DEK and suggest that this paracrine-like loop, which shuttles a protein vital for heterochromatin integrity in and out of cells, might represent an unexpected new layer of epigenetic regulation.