„Selbstmordprogramme“ in Zellen zeigen neue Therapiewege bei Lebererkrankungen auf

 

Zusammenfassung

Genetische „Selbstmordprogramme“ von Zellen sind schon seit vielen Jahren bekannt. Diese sogenannte Apoptose schaltet unerwünschte Zellen, die dem Organ oder dem Organismus Schaden zufügen könnten, gezielt aus. So werden zum Beispiel im Rahmen des Stoffwechselprozesses innerhalb einer Zelle bösartige Tumorzellen oder überschüssige Zellen des Immunsystems durch Apoptose zerstört. Ist dieser Prozess in einem Organismus gestört, kann dies Krebs, Autoimmunerkrankungen oder Lebererkrankungen begünstigen. Wissenschaftler aus den Arbeitsgruppen von Prof. Christian Trautwein und Privatdozent Christian Liedtke von der Medizinischen Klinik III der Uniklinik RWTH Aachen konnten unlängst nachweisen, dass eine gezielt ausgelöste Blockade des Signalmoleküls Caspase-8, das für die Apoptose federführend verantwortlich ist, therapeutisch bei Patientinnen und Patienten mit Lebererkrankung genutzt werden könnte.

Neue Medikamente könnten gestörte Apoptosetätigkeit ausschalten

„Bei einer akuten oder chronischen Lebererkrankung ist die Apoptose innerhalb der Zellen deutlich erhöht“, erklärt Christian Trautwein. „Daher untersuchten wir, ob ein von außen gesteuertes Ausschalten des Caspase 8-Eiweißes Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf hat“. Die Studien wurden in genetisch veränderten Mäusen durchgeführt, die in Leberzellen kein Caspase-8 Enzym mehr bilden konnten. „Interessanterweise sind diese Tiere vor einer chronischen Fettleberhepatitis geschützt und haben ein deutlich geringeres Risiko, eine Lebervernarbung auszubilden“, berichtet Christian Liedtke. In weiteren Studien wiesen die Wissenschaftler nach, dass diese Mäuse auch eine verbesserte Leberregeneration nach chirurgischen Eingriffen an diesem Organ zeigten. Dies ist bei einer Lebendleberspende oder dem operativen Entfernen von Lebertumoren relevant. Die Befunde sind besonders erfolgversprechend, da neue Medikamente, die die Caspase-8 gezielt blockieren, bereits verfügbar sind. Daher planen die Wissenschaftler in einem nächsten Schritt, diese Medikamente in klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit bei der Therapie von Fettlebererkrankungen zu untersuchen.

Weitere Auskünfte erteilen Prof. Dr. med. Christian Trautwein (ctrautwein@ukaachen.de) oder PD Dr. Christian Liedtke (cliedtke@ukaachen.de).

Originalpublikationen

Hatting, M., Zhao, G., Schumacher, F., Sellge, G., Al Masaoudi, M., Gabetaler, N., Boekschoten, M., Muller, M., Liedtke, C., Cubero, F.J., and Trautwein, C. (2013). Hepatocyte caspase-8 is an essential modulator of steatohepatitis in rodents. Hepatology 57, 2189-2201.

Freimuth, J., Bangen, J.M., Lambertz, D., Hu, W., Nevzorova, Y.A., Sonntag, R., Gassler, N., Riethmacher, D., Trautwein, C., and Liedtke, C. (2013). Loss of caspase-8 in hepatocytes accelerates the onset of liver regeneration in mice through premature NF-kappaB activation. Hepatology, doi: 10.1002/hep.26538. [Epub ahead of print].

Abstract

“Programmed suicide” in cells points to novel treatment options for liver disease

Genetic suicide programs in cells have been known for many years and are referred to as apoptosis. Its role is the targeted elimination of unwanted cells which could be harmful for organs or organisms. For instance, apoptosis is important for the elimination of excess cells of the immune system or of malignant tumor cells. Accordingly, lack of apoptosis is believed to drive autoimmune disease and cancer. Now, scientists of the research groups of Prof. Christian Trautwein and PD Christian Liedtke from the Department of Medicine II in the University Hospital RWTH Aachen demonstrated that a targeted inhibition of the signaling molecule Caspase-8, which is a key player of apoptosis, could be useful for the treatment of patients with liver disease.

New drugs could block disordered apoptotic activity in liver

“In acute or chronic liver disease, apoptosis within cells is clearly enhanced” Christian Trautwein explains. “Therefore, we investigated if targeted inactivation of the protein Caspase-8 may influence the progression of liver disease.” The studies were carried out in genetically modified mice which were unable to produce the Caspase-8 enzyme in liver cells. “Interestingly, these animals were protected from chronic fatty liver hepatitis and had a lower risk to develop liver scarring”, Christian Liedtke reports. In further studies the scientists showed that these mice also had a much better liver regeneration after partial liver surgery. This is highly relevant for patients with living liver donation or after surgical removal of liver tumors. These novel results are especially promising as new drugs, which are capable of blocking Caspase-8, are already available. Therefore the scientists now plan to test these drugs in clinical studies for the treatment of fatty liver disease.

For further information please contact Prof. Dr. med. Christian Trautwein (ctrautwein@ukaachen.de) or PD Dr. Christian Liedtke (cliedtke@ukaachen.de). remove-this.

Original publications

Hatting, M., Zhao, G., Schumacher, F., Sellge, G., Al Masaoudi, M., Gabetaler, N., Boekschoten, M., Muller, M., Liedtke, C., Cubero, F.J., and Trautwein, C. (2013). Hepatocyte caspase-8 is an essential modulator of steatohepatitis in rodents. Hepatology 57, 2189-2201.

Freimuth, J., Bangen, J.M., Lambertz, D., Hu, W., Nevzorova, Y.A., Sonntag, R., Gassler, N., Riethmacher, D., Trautwein, C., and Liedtke, C. (2013). Loss of caspase-8 in hepatocytes accelerates the onset of liver regeneration in mice through premature NF-kappaB activation. Hepatology, doi: 10.1002/hep.26538. [Epub ahead of print]