Neuroprotektive Funktionen des Endoplasmatischen Retikulum- Ko-Chaperons SIL1 bei neurodegenerativen Krankheiten

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Abnorme Akkumulationen fehlgefalteter Proteine sind ein wesentliches Merkmal vieler neurodegenerativer Krankheiten wie des Morbus Alzheimer, des Morbus Parkinson und der Amyotrophischen Lateralsklerose (ALS). Die Ablagerungen lösen verschiedene schädliche Veränderungen in den betroffenen Zellen aus, darunter den sogenannten Endoplasmatischen Retikulum-Stress (ER-Stress). Das ER ist eine netzförmige Röhrenstruktur, welche in Nervenzellen und Muskelfasern besonders ausgeprägt vorhanden ist und viele wichtige Funktionen unter anderem in der Protein-Prozessierung wahrnimmt.

Mutationen im SIL1-Protein verursachen das Marinesco-Sjögren-Syndrom (Kleinhirndegeneration, Katarakt, vakuoläre Myopathie). Forscherteams aus Aachen, München, Amsterdam und Bern haben kürzlich in mehreren gemeinsamen Arbeiten gezeigt, daß Mutation von SIL1 spezifische Veränderungen der ER-Struktur und –Funktion mit selektiver Degeneration der Kernhülle hervorrufen und daß SIL1 protektiv für Rückenmarks-Motoneurone im Verlauf der ALS wirkt. Diese Ergebnisse zeigen an, daß die therapeutische Modifikation der Wirkungen von SIL1 möglicherweise einen Ansatzpunkt für die Behandlung neurodegenerativer Krankheiten darstellt.

Filézac de L’Etang A, Maharjan N, Cordeiro Braña M, Ruegsegger C, Rehmann R, Goswami A, Roos A, Troost D, Schneider BL, Weis J, Saxena S. Marinesco-Sjögren syndrome protein SIL1 contributes to motoneuron subtype-selective ER stress and degeneration in fALS mice. Nature Neurosci. 18(2):227-238, 2015 Roos A, Buchkremer S, Kollipara L, Labisch T, Gatz C, Zitzelsberger M, Brauers E, Nolte K, Schröder JM, Kirschner J, Jesse CM, Goebel HH, Goswami A, Zimmermann R, Zahedi RP, Senderek J, Weis J. Myopathy in Marinesco-Sjögren syndrome links endoplasmic reticulum chaperone dysfunction to nuclear envelope pathology. Acta Neuropathol. 127(5):761-777, 2014

Krieger M, Roos A, Stendel C, Claeys KG, Sonmez FM, Baudis M, Bauer P, Bornemann A, de Goede C, Dufke A, Finkel RS, Goebel HH, Häussler M, Kingston H, Kirschner J, Medne L, Muschke P, Rivier F, Rudnik-Schöneborn S, Spengler S, Inzana F, Stanzial F, Benedicenti F, Synofzik M, Lia Taratuto A, Pirra L, Tay SK, Topaloglu H, Uyanik G, Wand D, Williams D, Zerres K, Weis J, Senderek J. SIL1 mutations and clinical spectrum in patients with Marinesco-Sjogren syndrome. Brain 136(Pt 12): 3634-3644, 2013