Forschungsschwerpunkte

 

Forschungsschwerpunkte

Lehrstuhl für Physiologie

Der wissenschaftliche Schwerpunkt des Lehrstuhls für Physiologie sind Ionenkanäle

der DEG/ENaC Genfamilie. Besonders interessieren uns drei Unterfamilien, die eng miteinander verwandte Ionenkanäle umfassen, die durch 3 verschiedene Liganden aktiviert werden:

Protonen-aktivierte Ionenkanäle (Acid-sensing ion channels, ASICs) sind einer der wesentlichen Rezeptoren für extrazelluläre Protonen; sie sind weit verbreitet in Neuronen des zentralen und peripheren Nervensystems. ASICs sind an der synaptischen Transmission wie an der sensorischen Transduktion beteiligt. Eine pathophysiologische Rolle ergibt sich durch die Freisetzung von Protonen bei einer Ischämie; Aktivierung von ASICs trägt so zur Angina pectoris und zum Zelltod nach Hirnschlag wesentlich bei. Weiterhin wurde ein Beitrag von ASICs zur axonalen Degeneration in einem Tiermodell für Multiple Sklerose beschrieben, sowie eine entscheidende Rolle für die Beendigung eines epileptischen Anfalls durch eine Azidose. ASICs haben also weit reichende physiologische und pathophysiologische Bedeutung. Ihre Aktivierung und Regulation genau zu verstehen, ist daher von großer Relevanz.

Der Gallensalz-sensitive Ionenkanal (Bile acid-sensitive ion channel, BASIC) ist ein noch wenig charakterisierter Ionenkanal, der u.a. in Gallengängen exprimiert wird und direkt durch Gallensalze aktiviert wird. BASIC ist in den Gallengängen und im Dünndarm möglicherweise am Na⁺-Transport beteiligt. Damit hat er potentielle Bedeutung bei Diarrhoe und der Cholestase. Außerdem kommt er im Gehirn vor, wo er noch völlig unbekannte Funktionen hat.

Peptid-aktivierte Ionenkanäle sind bisher nur sehr wenig untersucht. Das Dogma besagt, dass Peptide nur G-Protein-gekoppelte Rezeptoren aktivieren. Uns ist es gelungen, einen Peptid-aktivierten Ionenkanal aus einem einfachen Modellorganismus (dem Süßwasserpolypen Hydra magnipapillata) zu isolieren, den Hydra Na⁺-Kanal (HyNaC). Dies zeigt, dass Neuropeptide schon in einfachen Nervensystemen für die schnelle Neurotransmission genutzt wurden. Neuropeptide sind auch beim Menschen weit verbreitet und ASICs werden durch Neuropeptide moduliert. Wir untersuchen HyNaCs als Modellkanal, um die Neurotransmission in einem einfachen Nervensystem besser zu verstehen und um konservierte Eigenschaften der eng verwandten ASICs und des BASIC zu identifizieren.

Lehr- und Forschungsgebiet Physiologie, insbesondere Herz- und Kreislaufphysiologie

Unser Forschungsschwerpunkt ist die Aufklärung von Struktur-Funktions-Beziehungen in Ionenkanälen der TRPM-Familie. Dies ist eine Klasse von Kationenkanälen, die untereinander und über viele Species hinweg große Homologien aufweist, aber durch sehr unterschiedliche Aktivierungs- und Regulationsmechanismen gekennzeichnet ist. So wird ein wichtiger Vertreter der Familie, TRPM2, sowohl durch intrazelluläre ADP-Ribose als auch durch oxidativen Stress stimuliert, während sein nächster Verwandter, TRPM8, auf Kälte und auf etliche extrazelluläre Liganden wie z.B. Menthol reagiert. Mit Hilfe von geeigneten Mutationen und Chimären versuchen wir, die Prinzipien zu verstehen, die diesen unterschiedlichen funktionellen Eigenschaften zugrunde liegen. Da diese Ionenkanäle und ihrer gestörten Regulation an wichtigen Erkrankungen wie Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Bipolaren Störungen und Amyotropher Lateralsklerose beteiligt sind, hat unsere molekulare Grundlagenforschung potentiell hohe Relevanz für die klinische Medizin und die Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte.

Lehr- und Forschungsgebiet Physiologie, insbesondere Neurophysiologie

Unser Forschungsschwerpunkt liegt auf den molekularen Grundlagen der Schmerzentstehung, besonders wenn sie durch Mutationen im spannungs-gesteuerten Natriumkanal hervorgerufen werden. Dieser Kanal ist wesentlich für die Entstehung des neuronalen Aktionspotentials und damit auch für die Nervenerregung.

Wir untersuchen die Struktur und Funktion dieser Kanäle und wie man Schmerzen durch Modulation der Natriumkanäle möglicherweise verhindern kann. Dabei kommen elektrophysiologische Methoden (Patch-Clamp) und molekularbiologische Methoden (u.a. die Technologie der induzierten humanen pluripotenten Stammzellen), aber auch Computersimulationen zum Einsatz.

Die Funktion, aber auch die Pharmakologie der Natriumkanäle kann durch beigeordnete Untereinheiten (β1-4) moduliert werden, und wir untersuchen die Wirkung spezifischer Toxine auf die Biophysik des Kanals. Auch Lokalanästhetika interagieren an einer umschriebenen Bindungsstelle mit dem Kanalprotein, die wir mit 3D Homologie-Modellen genauer untersuchen.

Chemotherapie, wie sie u.a. für die Bekämpfung von Kolorektal-Karzinomen eingesetzt wird, hat oft eine schmerzhafte Neuropathie als Nebenwirkung. Dies kann durch sogenannte "resurgent" Natriumkanäle ausgelöst werden, deren molekulare Grundlage wir genauer untersuchen.